Cerveau et cancer : un duo infernal

moelle épinière étaient moins souvent atteints de cancer de la prostate
que ceux dont la moelle était intacte. Un fait resté longtemps
inexpliqué, car on pensait que les nerfs n’étaient que des spectateurs
passifs de l’apparition du cancer. Pourtant, on connaissait déjà leurs
liens intimes avec le développement des tissus : les biologistes avaient
ainsi montré que ceux des embryons ne croissent que si leurs
terminaisons nerveuses poussent en parallèle, et on savait depuis deux
siècles que les membres sectionnés des amphibiens ne se régénèrent qu’à
la condition d’être innervés.

Comme souvent, une partie de la réponse est venue de
l’expérimentation animale. En 2013, une équipe dirigée par Claire
Magnon, de la faculté de médecine Albert-Einstein, à New York, a
interrompu les communications entre la prostate et le système nerveux
chez des souris en sectionnant les nerfs ou en les détruisant avec un
poison. Résultat : le cancer a progressé plus lentement. Des résultats
similaires ont été obtenus avec d’autres types de tumeurs, si bien
qu’une théorie s’impose de plus en plus depuis une dizaine d’années : le
système nerveux jouerait un rôle majeur dans les maladies cancéreuses.

Les neurosciences du cancer

Une nouvelle discipline, les neurosciences du cancer, a même vu le
jour. « De plus en plus d’éléments indiquent que le système nerveux
exerce une influence décisive sur l’apparition et la progression des
tumeurs, tant à l’intérieur qu’à l’extérieur du cerveau, ainsi que sur
la résistance au traitement », explique Varun Venkataramani, de
l’hôpital universitaire d’Heidelberg et du Centre allemand de recherche
sur le cancer (DKFZ).

L’explication résiderait dans ce qu’on appelle le
« microenvironnement tumoral », c’est-à-dire tout ce qui entoure
directement la tumeur. Les neurones et les fibres nerveuses sont des
éléments essentiels de cet environnement : ils alimentent la tumeur en
substances messagères et en facteurs de croissance, ils jouent un rôle
dans la multiplication des vaisseaux sanguins, ils aident à neutraliser
le système immunitaire… Les processus en jeu dépendent du type de tissu
malade, mais c’est le même principe qui est à l’œuvre : le cancer pirate
les mécanismes de multiplication et de développement des cellules.

Prenez par exemple les glioblastomes. Ces tumeurs cérébrales
agressives se développent à partir de précurseurs des cellules gliales,
terme qui désigne divers types de cellules non neuronales dans le
cerveau. Au cours du développement normal, les neurones envoient des
signaux à ces cellules pour qu’elles se multiplient et forment une
couche isolante autour des fibres nerveuses, améliorant la propagation
des signaux nerveux. Le principal messager est un neurotransmetteur
appelé « glutamate », qui déclenche une série de modifications
physiologiques dans les cellules gliales lorsqu’il se fixe à leur
surface. Or, en 2019, Varun Venkataramani et ses collègues ont montré
que les neurones communiquaient de manière similaire avec les cellules
de glioblastome, par le biais de contacts électrochimiques directs, et
favorisaient également leur division. « Nous avons découvert des
connexions spécialisées – autrement dit, des synapses – entre les
cellules tumorales et les neurones, rapporte le neurologue. Nous savons
aussi que le neurotransmetteur glutamate y est sécrété. » Dans des
expériences sur des souris, c’est ainsi l’envoi de signaux nerveux aux
tumeurs cérébrales qui a entraîné leur développement.

Nous avons découvert des connexions spécialisées – autrement dit,
des synapses – entre les cellules tumorales et les cellules nerveuses.

À l’heure actuelle, les glioblastomes restent incurables. On
l’explique en partie par le fait qu’ils se propagent dans tout le
cerveau, ce qui empêche de les retirer complètement par une opération
chirurgicale, mais les neurones pourraient également être en cause,
comme le révèle une analyse fine du processus d’invasion. Si de
nombreuses cellules tumorales s’associent entre elles et avec certaines
cellules gliales, nommées « astrocytes », pour former un réseau,
d’autres restent solitaires. Ces cellules isolées ressemblent aux
neurones immatures, qui migrent à travers le cerveau pour coloniser
différentes zones, à deux égards : d’abord, elles expriment des ARN
messagers similaires, et, surtout, elles se déplacent de manière
comparable dans le tissu cérébral. Elles se comportent alors en
pionnières, explorant la périphérie de la tumeur. Dès qu’elles ont
trouvé un endroit favorable, elles s’associent à d’autres cellules
tumorales pour former un réseau. Et c’est là que le système nerveux joue
à nouveau un rôle décisif : si les cellules cancéreuses reçoivent
certains signaux des neurones, elles accélèrent l’invasion du tissu
cérébral et forment davantage d’excroissances membranaires qui leur
permettent de se connecter entre elles, comme Varun Venkataramani et son
équipe l’ont découvert en 2022 chez la souris .

Ce lien malsain entre système nerveux et cancer concerne également
les métastases cérébrales. Ainsi, dans le cancer du sein, les cellules
tumorales qui se propagent jusqu’au cerveau se mettent à produire
davantage de récepteurs au glutamate. Mais ce n’est pas tout : elles
forment aussi des « contacts périsynaptiques » qui englobent les
contacts préexistants entre les neurones. C’est ce qu’ont montré en 2019
Qiqun Zeng et d’autres experts, de l’Institut suisse de recherche
expérimentale sur le cancer, à Lausanne, à l’aide de cultures de
cellules humaines et animales. « Contrairement à ce qui se passe avec la
cellule de glioblastome, qui établit un contact avec une cellule
nerveuse, il existe ici déjà une synapse entre deux neurones, explique
Varun Venkataramani. La périsynapse se forme alors et vient « écouter »
cette synapse initiale, interceptant les signaux entre les neurones. »
Avec pour résultat un accroissement du potentiel de multiplication des
métastases mortelles.

Les cellules tumorales présentes dans le cerveau sont donc en mesure
d’établir des contacts directs et indirects avec les neurones, et
d’utiliser le neurotransmetteur glutamate pour elles-mêmes. Est-ce aussi
le cas des tumeurs métastasiques de la tumeur primaire situées ailleurs
dans le corps ? C’est ce que Varun Venkataramani souhaite maintenant
explorer : « Nous nous demandons s’il existe également des connexions
synaptiques en dehors du cerveau. Ce n’est pas encore totalement
clair. » Même s’il ne fait aucun doute qu’outre l’encéphale, le reste du
système nerveux joue un rôle dans le développement des tumeurs, affirme
le biologiste Moran Amit, du centre de cancérologie MD Anderson, à
Houston. Pour preuve : les expériences où l’interruption des
communications nerveuses avec la prostate chez des souris a ralenti le
développement du cancer touchant cet organe.

Mais la complexité du système nerveux rend les fils difficiles à
démêler : notre corps est traversé par d’innombrables nerfs qui
descendent du cerveau ou y remontent, et qui véhiculent divers types
d’informations – sensorielles, motrices, autonomes (c’est-à-dire
relatives aux fonctions vitales comme la respiration, la circulation
sanguine ou la digestion)… « Nous devons clarifier le rôle de ces
différents sous-types de nerfs dans le cancer et découvrir comment les
utiliser pour combattre la maladie », explique Moran Amit. Pour ne rien
simplifier, certaines fibres nerveuses agissent différemment sur les
tumeurs selon la nature de ces dernières. Par exemple, le système
parasympathique (le « frein » du système nerveux autonome, qui apaise
l’organisme) favorise la propagation des cancers de la prostate et de
l’estomac, mais inhibe la formation de métastases dans le cas des
cancers du sein et du pancréas.

Le taux de survie impacté

Actuellement, de nombreuses recherches sont menées sur les cancers de
la prostate, du pancréas et ceux dits « de la tête et du cou » – qui
touchent les lèvres, la langue, le larynx… En 2013, Claire Magnon a
constaté chez des patients atteints d’un cancer de la prostate que plus
la densité de nerfs sympathiques et parasympathiques était élevée au
sein de la tumeur maligne, plus les chances de survie étaient faibles.
« Les tumeurs sont fortement innervées, et plusieurs études menées ces
dernières années montrent que les neurotransmetteurs acétylcholine et
noradrénaline jouent un rôle important », détaille Moran Amit.
L’acétylcholine est libérée au niveau des synapses du système
parasympathique, la noradrénaline sert à la transmission des signaux
dans le système sympathique. Si l’on bloque l’action de ces
neurotransmetteurs, les tumeurs se développent plus lentement, les
métastases sont moins nombreuses et les thérapies plus efficaces. « Mais
nous ne connaissons pas encore tous les détails », nuance le
biologiste.

Le rôle de la noradrénaline a également été mis en évidence dans le
cas des cancers de la peau : les mélanomes très avancés ont ainsi
davantage de récepteurs pour ce neurotransmetteur que les tumeurs à un
stade précoce, et si on bloque ces récepteurs, on freine la propagation
du cancer. Dans une étude menée en 2014 chez des patients humains, Maura
Calvani et ses collègues, de l’université de Florence, ont en outre
montré que des quantités plus importantes de noradrénaline dans les
tumeurs sont associées à un stade plus avancé, à des métastases dans les
ganglions lymphatiques et à un taux de survie plus faible.

Les neurones et les fibres nerveuses alimentent la tumeur en
substances messagères et en facteurs de croissance, favorisent la
multiplication des vaisseaux sanguins et aident à neutraliser le système
immunitaire !

La noradrénaline est par ailleurs le précurseur de l’adrénaline,
également libérée par le système sympathique. Or cette hormone favorise
l’angiogenèse – la formation de nouveaux vaisseaux sanguins –, en
stimulant les cellules qui tapissent ces vaisseaux. Une aubaine pour les
cellules cancéreuses, qui ont besoin d’oxygène et de nutriments. C’est
peut-être pour cela que les bêtabloquants, qui inhibent l’adrénaline,
influencent la survie des patients cancéreux. Des analyses a posteriori
menées chez des hommes souffrant d’un cancer de la prostate et chez des
femmes atteintes d’un cancer du sein ou des ovaires ont ainsi révélé
que ceux qui en avaient pris avaient vécu plus longtemps. Des études
cliniques sont en cours pour déterminer si ces médicaments gagneraient à
être intégrés dans le traitement du cancer.

Le stress, un moteur du cancer ?

L’adrénaline étant une hormone du stress, ce dernier joue-t-il un
rôle dans le cancer ? Des études chez l’animal indiquent qu’il favorise
effectivement la croissance des tumeurs, sans doute par l’action
stimulante de l’adrénaline sur l’angiogenèse, qui augmente
l’approvisionnement des tissus cancéreux en nutriments et en oxygène.
Contrairement à certaines idées qui circulent, il n’existe toutefois
aucune preuve convaincante d’une influence de la dépression, de la
pensée positive ou de la personnalité sur le cancer.

Les liens entre nerfs et tumeurs sont en tout cas à double sens : on
sait désormais que les cellules tumorales de certains cancers, comme
ceux de la tête et du cou, modifient à leur tour le système nerveux. Les
facteurs de croissance que la tumeur sécrète incitent notamment les
cellules nerveuses du système sympathique à émettre de nouveaux
prolongements et à se développer en elle. Il s’ensuit un cercle vicieux
où les nerfs tout juste formés libèrent de la noradrénaline, ce qui
favorise la progression du cancer.

Les interactions des cellules cancéreuses et du système nerveux
entraînent-elles des symptômes neurologiques ? Dans le cas des tumeurs
cérébrales, la réponse est oui, affirme Varun Venkataramani. Jusqu’à
70 % des patients atteints de glioblastome ­ – et 10 à 15 % de ceux
touchés par d’autres types de cancer ayant produit des métastases
cérébrales – souffrent d’épilepsie. On ne connaît pas précisément les
mécanismes à l’œuvre, mais « il y a de plus en plus d’indices d’un
cercle vicieux entre l’épilepsie et la croissance de la tumeur. Cette
dernière favorise l’hyperexcitabilité des cellules nerveuses, qui
stimule à son tour la croissance et l’invasion de la tumeur ». Des
douleurs chroniques peuvent en outre apparaître lors de ce qu’on appelle
l’« invasion périneurale » du système nerveux périphérique : les
cellules malignes se déplacent le long des nerfs et propagent la
maladie.

Brouiller les communications

Aujourd’hui, les thérapies anticancéreuses reposent principalement
sur des poisons cellulaires et des interventions chirurgicales ciblant
les tissus atteints. Les oncologues tentent aussi de jouer sur
l’angiogenèse et sur la réponse immunitaire. Mais la plupart des cancers
ne sont toujours pas guérissables, ou seulement au prix de traitements
lourds. La découverte des liens entre système nerveux et cancer ouvre
alors de nouvelles voies. « En théorie, de nombreuses approches
permettent de développer une thérapie à partir de ces interactions »,
explique Varun Venkataramani.

Dans le cas du glioblastome, par exemple, des projets au stade
d’essais cliniques tentent d’empêcher l’établissement de synapses entre
les cellules tumorales et les cellules nerveuses. Pour ce faire, les
chercheurs se concentrent sur les molécules nécessaires à la formation
de ces synapses, comme la neuroligine3, qui est sécrétée par les
neurones et stimule par ailleurs la multiplication des cellules
cancéreuses. En 2017, Humsa Venkatesh et ses collègues, de la faculté de
médecine de Stanford, en Californie, ont désactivé le gène codant cette
molécule chez des souris et ont ainsi empêché la croissance de
différentes tumeurs cérébrales. D’autres équipes testent le perampanel,
un antiépileptique qui bloque un récepteur au glutamate, pour traiter
les gliomes agressifs.

Il serait en revanche pour le moins compliqué de couper toute
connexion nerveuse avec les organes malades chez des patients humains, à
l’instar de ce qui a été réalisé chez des rongeurs pour les cancers de
la prostate et de l’estomac. Les organes ont un besoin vital d’être
innervés et une telle opération aurait probablement de nombreux effets
secondaires. Une alternative consiste à injecter des neurotoxines de
manière ciblée, sur quelques fibres seulement, ce qui devrait limiter
ces effets indésirables. Les chercheurs tentent actuellement l’opération
avec du Botox, surtout connu pour son emploi en chirurgie esthétique,
mais qui a plus généralement de puissants effets inhibiteurs sur les
communications nerveuses, pour traiter les cancers de l’estomac et de la
prostate. En 2018, le biologiste moléculaire Christian Coarfa et ses
collègues, du Baylor College of Medicine, à Houston, ont ainsi réussi à
freiner considérablement le cancer de la prostate chez des souris et des
patients humains.

Mais il serait sans doute moins agressif pour l’organisme d’empêcher
d’emblée la croissance de nouvelles terminaisons nerveuses. Différents
laboratoires testent chez les patients cancéreux des anticorps qui
neutralisent certains facteurs de croissance, comme le NGF (nerve growth factor,
« facteur de croissance nerveuse », en français) – anticorps
habituellement utilisé pour le traitement de la douleur. Cela
permettrait de faire d’une pierre deux coups : on ne combattrait pas
seulement le cancer, mais aussi les douleurs qu’il provoque.
Malheureusement, on manque encore d’études cliniques fiables pour ces
thérapies.

Plusieurs raisons expliquent probablement les difficultés à mener ces
études, comme la variabilité considérable des effets pharmacologiques
obtenus en fonction du stade de la maladie et des voies biologiques
impliquées. Un même médicament est ainsi efficace chez certains patients
cancéreux, mais pas chez d’autres. Il est alors essentiel de trouver
des biomarqueurs qui renseignent sur les spécificités de chacun dans les
interactions entre tumeurs et système nerveux, afin de développer des
thérapies ciblées. Il reste donc beaucoup à faire, mais l’espoir est
grand que les toutes jeunes « neurosciences du cancer » apportent enfin
la percée médicale tant attendue dans le domaine.

Les recherches récentes ont mis en évidence de puissants
liens entre le cancer et le système nerveux : ce dernier favorise le
développement des tumeurs, à l’intérieur comme à l’extérieur du cerveau.Les
cellules cancéreuses utilisent à leur profit des substances libérées
par les neurones, et détournent l’activité nerveuse pour stimuler la
formation de vaisseaux sanguins qui viendront les nourrir…Les
chercheurs tentent d’exploiter ces découvertes pour développer de
nouvelles thérapies, fondées sur la perturbation des communications
entre le système nerveux et les tumeurs.