23/05/2025 Cancer, le double jeu du fer

Auteur
Mehdi Harmi

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Les approches telles que la chimiothérapie ont tendance à n’être efficaces que contre les cellules cancéreuses qui prolifèrent le plus. À l’Institut Curie, Raphaël Rodriguez et son équipe ont opté pour une démarche unique. Ils ciblent les cellules à fort potentiel métastatique grâce à une molécule capable d’induire une mort cellulaire particulière, médiée par le fer : la ferroptose.

Le cancer, le mal du siècle, continue de résister à l’arsenal thérapeutique développé au fil des ans par les scientifiques du monde entier. Le fait est que le cancer est retors. Aujourd’hui, la plupart des thérapies ciblent préférentiellement les cellules cancéreuses en prolifération. Ces divisions rapides, en plus de permettre à la tumeur de croître, induisent une pression de sélection sur leur propre communauté. Ainsi, au sein de la tumeur, certaines cellules s’adaptent et arrêtent de se diviser pour entrer dans une sorte de dormance leur permettant d’échapper aux traitements.

Plus encore, cet état non prolifératif est associé dans certains cas à d’autres propriétés, à savoir la capacité à migrer, à envahir d’autres tissus – bref, à métastaser. Ces cellules métastatiques ont, de surcroît, une plus forte résistance aux chimiothérapies actuelles et un fort potentiel de colonisation. Elles sont l’objet des travaux de scientifiques du CNRS, de l’Institut Curie et de l’Inserm dirigés par le chimiste Raphaël Rodriguez. « La thématique majeure de mon laboratoire est de comprendre qu’elle est la nature de cette adaptation et quelles en sont les bases chimiques et moléculaires sous-jacentes, précise le chercheur. Sachant que si on comprend comment ces cellules s’adaptent, on peut identifier de nouvelles cibles et, par conséquent, inventer de nouveaux médicaments qui cibleront et entraveront ces adaptations. »

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Référence
nature
Published: 07 May 2025

Activation of lysosomal iron triggers ferroptosis in cancer

• Tatiana Cañeque, others

Nature (2025

Abstract

Iron catalyses the oxidation of lipids in biological membranes and promotes a form of cell death called ferroptosis¹. Defining where this chemistry occurs in the cell can inform the design of drugs capable of inducing or inhibiting ferroptosis in various disease-relevant settings. Genetic approaches have revealed suppressors of ferroptosis^2,3,4; by contrast, small molecules can provide spatiotemporal control of the chemistry at work⁵. Here we show that the ferroptosis inhibitor liproxstatin-1 exerts cytoprotective effects by inactivating iron in lysosomes. We also show that the ferroptosis inducer RSL3 initiates membrane lipid oxidation in lysosomes. We designed a small-molecule activator of lysosomal iron—fentomycin-1—to induce the oxidative degradation of phospholipids and ultimately ferroptosis. Fentomycin-1 is able to kill iron-rich CD44^high primary sarcoma and pancreatic ductal adenocarcinoma cells, which can promote metastasis and fuel drug tolerance. In such cells, iron regulates cell adaptation^6,7 while conferring vulnerability to ferroptosis^8,9. Sarcoma cells exposed to sublethal doses of fentomycin-1 acquire a ferroptosis-resistant cell state characterized by the downregulation of mesenchymal markers and the activation of a membrane-damage response. This phospholipid degrader can eradicate drug-tolerant persister cancer cells in vitro and reduces intranodal tumour growth in a mouse model of breast cancer metastasis. Together, these results show that control of iron reactivity confers therapeutic benefits, establish lysosomal iron as a druggable target and highlight the value of targeting cell states¹⁰.